诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
【观点】构筑顶层设计 开创工业和信息化领域数据安全管理新格局******
近日，工业和信息化部出台了《工业和信息化领域数据安全管理办法（试行）》（以下简称“《管理办法》”）。《管理办法》作为工业和信息化领域（以下简称“工信领域”）数据安全管理顶层制度文件，是全面贯彻落实《数据安全法》等国家数据安全法律法规的重要举措，也是前期工信领域数据安全管理实践经验的固化总结。《管理办法》以安全发展理念为指引，建立健全了工信领域数据安全制度机制，搭建起工信领域数据安全管理的“四梁八柱”，细化明确了数据全生命周期安全保护要求，为工信领域企业落实数据安全管理和技术保护措施提供了明确指引，标志着工信领域数据安全管理工作迈出了具有里程碑意义的重要一步。
一、夯实数据安全根基，建立工信领域数据安全管理基本遵循
随着全球数字经济的蓬勃发展，数据已成为关键生产要素和核心战略资源，数据安全的基础保障作用和发展驱动效应日益突出，攸关国家安全、公共利益和个人权利。党和国家敏锐把握数字经济发展的战略机遇，将数据作为新型生产要素，加快培育数据要素市场，充分释放数据红利，同时，高度重视、不断推进数据安全保护工作。党的二十大报告立足中华民族伟大复兴战略全局和世界百年未有之大变局，做出“统筹发展与安全”的重要部署，要求“坚定不移贯彻总体国家安全观”，“以新安全格局保障新发展格局”，重点强化数据安全保障体系建设。
安全保障，制度先行。国务院《“十四五”数字经济发展规划》将研究完善行业数据安全管理政策作为提升国家总体数据安全保障水平的关键一环。《数据安全法》《个人信息保护法》等国家重大数据安全立法加速出台，进一步明确了数据安全行政监管的上位法依据和职责边界，对各行业、各领域承接落实也提出了新要求。
工信领域是我国数字化转型的排头兵和产业数字化的主阵地。信息通信网络覆盖社会千行百业，是经济社会运行的“神经中枢”，汇聚海量用户数据和关系国计民生的重要数据。工业数字化转型催生海量工业数据资源，且数据互联互通加快导致数据安全风险与威胁点增多，数据安全形势愈发严峻复杂，工信领域数据安全保护亟待强化。加速完善工信领域数据安全管理政策，夯实数据安全工作基石，是认真践行总体国家安全观，统筹发展和安全，护航工信领域数字化发展的必然要求，也是落实党和国家决策部署、提升国家总体数据安全保障水平的必担之责。
二、筑牢数字安全屏障，明确工信领域数据安全保护的规则指引
《管理办法》坚持安全与发展并重、鼓励与规范并举原则，推动建立健全安全可控、弹性包容的工信领域数据安全规则体系，一方面，明确数据安全管理关键制度要求，划定工信领域数据流通利用的安全基线，同时，构建多元主体协同共治格局，着力提升工信领域数字信任，为我国数字化转型保驾护航。具体来说，《管理办法》核心内容包括以下几个方面：
（一）明确管理体制，建立三级联动的数据安全工作机制
《管理办法》衔接国家数据安全工作协调机制，充分结合工信领域既成的监管体制，构建了“部-地方-企业”三级联动的数据安全工作机制：在部层面，由工业和信息化部负责工信领域数据安全总体统筹与监督管理。在地方层面，地方工业和信息化主管部门、地方通信管理局、地方无线电管理机构分别负责对本地区工业数据处理者、电信数据处理者、无线电数据处理者的数据处理活动和安全保护进行监督管理。在企业层面，工业数据处理者、电信数据处理者、无线电数据处理者承担本单位的数据安全主体责任，落实工信领域数据安全管理要求。这种条块结合的监管组织架构既贯彻了《数据安全法》对于各地区、各行业、各领域数据安全监管的责任分工，也充分考虑了工信领域管理的共性需求与实践差异。
（二）细化分类分级，建立涵盖事前事中事后的监管制度机制
《管理办法》承接细化《数据安全法》数据分类分级保护要求，以预防、控制和消除数据安全风险为核心，建立工信领域数据安全管理关键制度机制。一是明确工信领域数据分类参考因素及数据分级识别依据，建立重要数据和核心数据目录备案管理机制，为工信领域数据分类分级安全管理提供实操指引。二是建立工信领域数据安全风险监测机制及风险信息上报和共享机制，对数据安全风险进行监测、汇聚、分析、通报，加强工信领域数据安全风险的事前感知。三是明确应急处置机制流程，制定工信领域数据安全事件应急预案，预防和减少数据安全事件发生后造成的损失和危害。四是完善投诉举报机制，建立部省两级数据投诉举报渠道，充分发挥社会监督作用，广泛获取数据安全违法信息。五是建立数据安全检测、认证、评估管理制度，提升工信领域数据安全产品、服务质量及安全保障能力，推动数字安全产业发展。
（三）落实主体责任，加强重要数据和核心数据重点保护
《管理办法》对标《数据安全法》《网络安全法》《个人信息保护法》中的数据安全保护义务，明确细化工信领域数据处理者的数据安全主体责任。一是要求建立数据全生命周期安全管理制度，制定各环节分级防护要求和操作规程，配备管理人员，加强权限管理，制定应急预案，定期开展教育培训以及其他必要措施。二是要求结合数据收集、存储、使用、加工、传输、提供、公开等环节特点设置针对性保护措施，有效加强数据安全保护。三是以一般数据、重要数据、核心数据三级数据划分为主线贯穿数据全生命周期安全管理，要求采取工作体系建设、内部登记审批、关键岗位管理、安全防护等管理及技术措施对重要数据和核心数据进行重点保护，切实保障国家安全和社会公共利益。
（四）引入多利益相关方，构建数据安全协同治理生态
数据安全保护涉及主体多元、场景复杂、环节众多，构建良好的数据安全治理生态需要开展多方协同。《管理办法》引入企业、研究机构、行业组织、安全服务机构等各类主体参与数据安全治理。一是推动数据安全产业发展，支持数据安全企业、研究和服务机构开展数据安全技术研发创新，结合行业数据安全需求培育、发展数据安全产品和服务，提升数据安全产品供给能力。二是组织企业、研究机构、高等院校、行业组织等各类主体开展相关标准的制修订及推广应用工作，增强标准制定参与主体的广泛性，通过标准促进数据应用规范化，提升数据处理活动的安全性。三是发挥安全服务机构、行业组织、科研机构数据安全能力，鼓励协同开展数据安全风险信息上报和共享，汇聚多方力量应对数据安全风险。四是发挥评估机构专业能力，辅助开展数据安全风险评估、出境评估等活动，助力企业持续提升数据安全保障水平。
三、凝聚多方合力，全面提升工信领域数据安全保障水平
在数据安全威胁和风险日益突出，国家数据安全管理要求亟需落地的大背景下，《管理办法》的出台正当其时。《管理办法》正式实施后，将开创工信领域数据安全保护工作新局面。为进一步推动其落地，有效提升工信领域数据安全治理能力，重点提出以下几方面思考：
（一）加强政策宣贯培训，全面提升数据安全保护意识和水平
《管理办法》发布是引导工信领域深入贯彻领会数据安全管理制度要求，加快推动数据安全管理工作制度化、规范化的良好契机。做好宣贯培训，采取部级示范培训和地方重点培训相结合的方式，针对性、分层次、有深度地设计行业数据安全宣贯培训内容，对《数据安全法》《管理办法》进行系统阐释和深入解读，统一理解认识，有助于行业监管部门推动管理制度要求有效落实与执行，打响“发令枪”。同时，数据处理者要定期开展数据安全管理培训，明确关键、重点岗位培训方案，确保数据安全从业人员全覆盖，及时评定培训效果，做好“冲锋者”。
（二）做好重要数据识别备案，有效夯实数据安全工作基础
重要数据保护已成为工信领域数据安全管理的重中之重。随着《管理办法》的推进实施，还需要行业监管部门结合工业、电信行业领域自身特点和实践需求，配套制定重要数据识别标准规范，建立完善备案审核及上报流程机制，为工信领域企业深化落实数据安全基线要求进一步提供细化规则。数据处理者也需要按照行业监管部门的工作要求，紧密结合自身数据安全工作实际，定期梳理数据资源，扎实开展重要数据识别和目录动态备案管理工作，切实履行好安全主体责任。
（三）抓好风险防范化解，切实增强数据安全保障能力
有效发现、抵御工信领域数据安全突出风险，是维护数据安全的发力点和核心战力。加强数据安全风险评估、报告、信息共享、监测预警工作部署，推进全国数据安全管理平台建设，加快打造工信领域数据安全风险态势感知能力，将成为下一步行业监管工作的重点。数据处理者应围绕数据安全保护需求，配合部、省两级主管部门开展风险监测排查，及时防范行业数据安全风险隐患；做好数据安全风险评估和数据出境安全评估，不断提升数据安全合规能力。安全服务机构、行业组织、科研机构要主动参与风险信息上报和共享，按照“及时、客观、准确、真实、完整”的原则报送掌握的风险信息。
（四）加强正向激励引导，多措并举提升数据安全保护水平
坚持监督管理与正向引导相结合，有利于充分调动企业的自主性和积极性，更大程度激发企业提升自身数据安全管理水平的内生动力。行业监管部门在加强监督检查，通过执法、约谈等措施敦促企业责任落实的同时，可以综合运用行业自律、竞赛、优秀案例评选等多种方式加强示范引领，推进企业标准贯标达标工作，指引企业提升数据安全管理能力。数据处理者要充分发挥能动性，自动对标管理要求和最佳实践，自觉提升数据收集、存储、加工、传输、提供、公开、销毁等全环节安全保护水平。在业务系统上线、运营中，同步规划、同步建设、同步运行数据安全保障措施，进一步提升数据有效利用与安全保护平衡能力。
（作者：中国信通院院长 余晓晖）
